国家神经系统疾病临床医学研究中心数据管理与共享系统
Data Management And Sharing System of China National Clinical Research Center for Neurological Diseases
2025-07-24
已发表文章
主要研究背景及目的
研究背景： 脑血管疾病及慢性肾脏病（CKD） 均是目前严重危害人类健康的慢性疾病，近年来大量研究发现卒中合并CKD患者不断增加。CKD会导致复杂的凝血机制和血小板功能异常，表现为出血和血栓风险均增加，在该群体中抗血小板治疗既有益处，也存在潜在的风险，同时大多数药物依赖于肾脏代谢,故此类患者抗血小板治疗药物种类及剂量的选择成为困扰临床医师的难题。替格瑞洛作为一种新型的抗血小板药物, CHANCEⅡ的结果显示，对于携带CYP2C19功能缺失等位基因的卒中或TIA患者，替格瑞洛联合阿司匹林预防卒中复发的疗效优于氯吡格雷联合阿司匹林1。但目前国内外尚无关于卒中合并CKD患者应用替格瑞洛抗血小板治疗的临床效果的研究。 在CKD患者中使用替格瑞洛的研究多集中于心血管病领域 。PLATO-CKD 研究(肌酐清除率<60 mL/ min)的亚组分析发现，相比氯吡格雷，替格瑞洛显著降低急性冠脉综合征（ACS）合并CKD 患者的MACE 发生率(17. 3% vs 0%,HR 0. 77)和全因死亡率( 10% vs 14%,HR 0.72)；与肾功能正常的ACS 患者相比，CKD患者使用替格瑞洛其MACE 的绝对风险获益更大( 7. 9% vs 9%, HR 0. 90) 2。基于2000-2017 年多项替格瑞洛在ACS 合并CKD 患者的临床试验和观察性研究的荟萃分析发现，替格瑞洛可以显著降低ACS 合并CKD 患者的MACE 发生率(HR 0. 88,95% CI 0. 79 -99,P = 0. 03)和死亡率 (HR 0. 82,95% CI 0. 7 -0.96,P = 0.016)，且不会增加出血风险 (HR 1. 10, 95%CI 0. 95-1. 27,P = 0.18)3-5。 我们此前CHANCE-Ⅰ亚组研究发现，在正常肾功能和轻度CKD患者中，氯吡格雷能显著降低卒中复发改善脑血管预后；但在中度CKD患者中，氯吡格雷无额外益处，在这部分患者中CYP2C19 LOF与氯吡格雷抵抗、卒中不良预后相关。那么在携带CYP2C19 LOF的卒中合并CKD患者中，替格瑞洛是否能较氯吡格雷更好地改善卒中预后？是否具有更高的出血风险？如何权衡治疗利弊？目前在心血管领域获得的替格瑞洛用于CKD患者的数据显然不能完全适用于脑血病合并CKD患者。因此，我们申请在CHANCE-Ⅱ 研究的基础上，基于肾功能分层对卒中合并eGFR下降的患者使用替格瑞洛的有效性和安全性进行研究，从而为临床精准治疗提供更多证据。 研究目的 在携带CYP2C19功能缺失等位基因的卒中或TIA患者中，分析轻至中度肾功能减退对于替格瑞洛及氯吡格雷治疗的安全性和有效性的影响。
方法
●入排标准 参照CHANCE-Ⅱ研究；携带CYP2C19 LOF基因的卒中或TIA患者 ●分组方法： 根据eGFR的三分位数、四分位数进行分组； 根据eGFR ≥120, 90-119，60-89， 45-59，＜45 ml/min/1.73m2分为5组，如果＜45 这组人数过少就把这组去掉 ●亚组分析： （1） 年龄：≥65岁 vs ＜65岁 （2） 性别 （3） BMI：≥25 vs ＜25 （4） 携带CYP2C19 LOF 基因（CYP2C19*2 ，CYP2C19*3 ）个数：2个 vs 1个LOF （5） 糖尿病史：是vs 否 （6） 既往卒中及TIA病史：是vs 否 （7） 既往抗血小板药物使用：是vs 否 （8） 既往降脂药使用：是vs 否 研究内容及统计方法 ●安全性 1、分别评价在替格瑞洛治疗组、氯吡格雷治疗组中，肾功能几个亚组90天内中度或严重出血（GUSTO定义）发生率的差异； 统计方法：Cox比例风险回归模型； 2、分别评价在替格瑞洛治疗组、氯吡格雷治疗组中，肾功能几个亚组任何出血发生率的差异； 统计方法：Cox比例风险回归模型； 3、分析eGFR与抗血小板药物分组之间的交互作用： 统计方法：通过上述原始（crude）模型及多因素校正的Cox比例风险回归模型进行分析 ●有效性 1、 分别评价在替格瑞洛治疗组、氯吡格雷治疗组中，肾功能几个亚组90天内新发卒中（包括缺血性或出血性）的差异； 统计方法：Cox比例风险回归模型；Kaplan-Meier生存曲线； 2、分别评价在替格瑞洛治疗组、氯吡格雷治疗组中，肾功能几个亚组90天内复合血管事件（包括卒中、TIA、心肌梗死、血管性死亡），卒中致残的差异； 统计方法：Cox比例风险回归模型；Kaplan-Meier生存曲线 3、分析eGFR与抗血小板药物分组之间的交互作用： 统计方法：通过原始（crude）模型及多因素校正的Cox比例风险回归模型进行分析