国家神经系统疾病临床医学研究中心数据管理与共享系统

Data Management And Sharing System of China National Clinical Research Center for Neurological Diseases

《国家中心数据管理与共享系统操作说明书 —— 研究者部分》

Bone marrow hematopoiesis drives multiple sclerosis progression

第一作者：Kaibin Shi,Handong Li,Ting Chang,Wenyan He

通讯作者：Qiang Liu

Multiple sclerosis Bone marrow hematopoietic stem and progenitor cells

基本信息

2022-06-23

已发表文章

发表杂志：Cell

发表类型: Article

影响因子(IF): 66.85

PMID: 35709748 Pubmed原文链接 全文下载

主要研究背景及目的

多发性硬化（Multiple sclerosis, MS）是中枢神经系统自身免疫性脱髓鞘疾病和在全球引起青壮年残疾的最重要病因。T 淋巴细胞主导的自身免疫反应攻击髓鞘，累及视神经、脊髓、脑干、脑室周围白质等部位，导致视力异常、肢体运动障碍和共济失调等临床症状。MS的核心机制源于T 淋巴细胞失去自身免疫耐受。 但是其触发因素，部位，以及如何维系自身反应性和驱动疾病进展的机制不清楚。因此，当前没有治愈MS的疗法，控制疾病进展的药物疗效也非常有限。 多发性硬化患者发病机制研究既往局限于来源于外周血和脑脊液的自身反应性T细胞。骨髓作为成人主要的造血器官，也是成人T细胞发育的中枢免疫器官，对启动和维持机体免疫应答具有核心作用。然而迄今还不知道，骨髓在自身免疫反应的起源与演变中具有哪些作用，对MS疾病进展又有什么影响？

方法

使用单细胞测序、谱系分析、流式细胞术、蛋白组学

结论

骨髓造血驱动多发性硬化，MS患者的自身免疫性T细胞在趋化因子CXCL12的引导下向骨髓聚集。自身免疫性T细胞在骨髓内高表达CCL5引起骨髓造血干细胞（HSCs）和下游髓系祖细胞（CMP，GMP）活化增殖，从而产生大量单核细胞和中性粒细胞。这些骨髓造血系统发生的异常髓系增生，驱动T细胞自身免疫反应和神经系统炎性损伤。

主要结果

发现MS患者骨髓造血系统上游的造血干细胞（Hematopoietic stem cells, HSCs）发生活化，进而向髓系偏倚，造成下游单核细胞和中性粒细胞明显增加。TCR测序发现，MS患者骨髓内的T细胞克隆数量和多样性明显增加。 蛋白质组发现神经抗原特异性T细胞由趋化因子CXCL12引导下大量归巢至骨髓。Nano-string RNA测序显示，神经抗原特异性T细胞到达骨髓后高表达CCL5，引起髓系增生。谱系示踪技术描绘了MS小鼠模型骨髓新生细胞的命运图谱，发现骨髓新生的髓系细胞在骨髓和脑内扩增神经抗原特异性T细胞，加速脑和脊髓内脱髓鞘损伤。